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唐高宗開元年間，何仙姑出生在零陵一戶普通的莊戶人家，正逢呂洞賓、鐵拐李等七仙欲在人間選一位品貌俱佳的女子度化為仙，他們選中了何仙姑。轉眼何仙姑長大成人成為鄉村郎中，她女扮男裝陪師哥成名來京城參加鄉試，結識了文武雙全的京城美男子李如義。二人經過誤會斗氣，彼此產生了好感。何仙姑為了給百姓醫病，毅然辦起了藥堂。林尚書和他的爪牙方御醫頻頻刁難何仙姑，并加害李如義，何仙姑憑借才智化險為夷，并捉弄了他們。林尚書欲除掉何仙姑，向皇上建議收何仙姑為皇上的“貼身御醫”，被何仙姑識破奸計。何仙姑懲惡揚善的舉動博得百姓愛戴并欲回朝廷施展抱負，呂洞賓勸她還是隨七仙在民間懲惡揚善,何仙姑聽從了建議，隨七仙去往蓬萊仙島。